Nariadenie o klinických skúškach v roku 2026 je súbor pravidiel, ktoré hovoria sponzorom, pracoviskám a dodávateľským tímom, ako plánovať, vykonávať a dokumentovať štúdie s ľuďmi bezpečným a etickým spôsobom. Spája ICH-GCP ako globálny štandard správnej klinickej praxe, nariadenie EÚ o klinických skúškach 536/2014, pravidlá Spojeného kráľovstva, FDA 21 CFR 312 v USA a ďalšie miestne zákony. V každodennej práci to znamená jasný informovaný súhlas v klinických skúškach, silnú integritu údajov v klinických skúškach, bezpečné zaobchádzanie s skúšanými liekmi a úplné záznamy, aby inšpektori videli, čo sa stalo od protokolu až po pacienta.
• Jasné pravidlá chránia práva, bezpečnosť a dôstojnosť pacientov a podporujú spoľahlivé údaje pre rozhodnutia o nových liečebných postupoch.
• Globálne dodržiavanie predpisov v oblasti klinických skúšok kombinuje ICH-GCP s pravidlami EÚ, Spojeného kráľovstva, USA a jednotlivých krajín, ktoré musia sponzori zmapovať v jednom pláne.
• Regulácia klinických skúšok formuje každodenné úlohy, ako je návrh protokolu, monitorovanie, dokumentácia a audity klinických skúšok a balenie a označovanie hodnoteného lieku (IMP).
• Dôkladné procesy pre výrobu, skladovanie, prepravu a vrátenie skúmaného lieku (IMP) sú ústrednou súčasťou regulácie dodávateľského reťazca klinických skúšok.
• Špecializovaní partneri pre balenie pomáhajú preložiť pravidlá do bezpečných, ľahko použiteľných a spĺňajúcich požiadavky skúšobných súprav pre pacientov a pracoviská.
Prečo existuje regulácia klinických skúšok
Regulácia klinických skúšok existuje na ochranu ľudí, ktorí sa zúčastňujú na štúdiách, a na zabezpečenie toho, aby údaje zo štúdií boli dostatočne dobré na rozhodnutia zdravotníckych orgánov. Pravidlá poskytujú jasnú štruktúru pre informovanie účastníkov, riadenie rizík, monitorovanie bezpečnosti a zaznamenávanie každého dôležitého kroku. Vďaka tomu môžu regulačné orgány pri preskúmaní výsledkov alebo kontrole sponzora či pracoviska zistiť, či štúdia rešpektovala ľudské práva a vedeckú kvalitu.
Čo je klinické skúšanie v jednoduchých vyjadreniach
Klinické skúšanie je plánovaná štúdia na ľuďoch, ktorej cieľom je testovať liek, vakcínu, zariadenie alebo nový spôsob použitia existujúcej liečby. Štúdia sa riadi protokolom, čo je písomný plán. Protokol vysvetľuje, kto sa môže zúčastniť, akú liečbu dostanú, aké návštevy a testy sú potrebné a ako dlho bude skúšanie trvať. Hlavnými cieľmi sú informácie o bezpečnosti, dávke a účinku. Keďže sa zúčastňujú ľudia, pravidlá sa zameriavajú na bezpečnosť pacientov v klinickom výskume a na rešpektovanie osoby.
Tím účastníckych štúdií musí dodržiavať protokol a tiež postupy spoločnosti a miestne zákony. Ak sa niečo zmení, napríklad dávka alebo harmonogram návštev, často potrebujú schválenie etického a regulačného orgánu, kým môžu zmenu uplatniť. Takto si úrady udržiavajú kontrolu nad tým, čo sa deje s účastníkmi.
Ako pravidlá chránia ľudí a údaje
Pravidlá vysvetľujú, ako poskytovať informácie účastníkom, ako riešiť riziká a ako reagovať, ak sa niečo pokazí. Napríklad opisujú, ako získať informovaný súhlas v klinických skúškach, kedy hlásiť bezpečnostné udalosti a ako predčasne ukončiť skúšku, ak existuje závažné bezpečnostné riziko. Zároveň pravidlá usmerňujú, ako zhromažďovať a uchovávať údaje, aby boli výsledky presné a bolo možné ich neskôr skontrolovať. To podporuje integritu údajov v klinických skúškach a pomáha predchádzať podvodom alebo jednoduchým chybám.
Etické orgány, regulačné orgány, sponzori a vyšetrovatelia pracujú v tomto spoločnom rámci. Každá skupina má svoju vlastnú úlohu, ale všetky sa zameriavajú na udržanie čo najnižších rizík a zároveň na zodpovedanie vedeckej otázky.
Globálny rámec regulácie klinických skúšok
Pri každom novom klinickom skúšaní musia sponzori zvážiť dve úrovne. Prvou sú globálne smernice pre dobrú klinickú prax ICH-GCP. Druhou sú regionálne alebo národné zákony, ako napríklad nariadenie EÚ o klinických skúšaniach 536/2014, rámce Spojeného kráľovstva po Brexite a FDA 21 CFR 312 a súvisiace časti v Spojených štátoch. Tieto vrstvy spolu tvoria mapu globálneho súladu s klinickými skúšaniami a ukazujú, ktoré schválenia, dokumenty a procesy sú potrebné.
ICH GCP ako spoločný štandard
ICH GCP, tiež nazývaná ICH E6, je hlavná globálna norma pre etiku a kvalitu. Vysvetľuje, ako navrhovať, vykonávať, zaznamenávať a hlásiť klinické skúšky tak, aby boli chránené práva účastníkov a údaje spoľahlivé. Aktuálna verzia je E6 R2 a nová verzia E6 R3 je vo vývoji. Novší text kladie väčší dôraz na riadenie kvality založené na riziku a na praktické kroky na ochranu údajov a ľudí.
V každodennej práci to znamená, že sponzori potrebujú formálne posúdenia rizík, primerané plány monitorovania, školenie všetkých zamestnancov a silné riadenie dodávateľov. Systémy musia podporovať sledovateľné záznamy, kontrolu verzií a audítorské záznamy. Dodávatelia, ako sú laboratóriá, poskytovatelia správy údajov a baliarne, musia pracovať na základe dohôd o kvalite. Sponzori zostávajú zodpovední a musia dohliadať na túto prácu prostredníctvom auditov a pravidelných kontrol.
Regionálne a národné zákony v EÚ, Spojenom kráľovstve a USA
Okrem ICH-GCP si každý región stanovuje vlastné pravidlá. V EÚ a EHP je hlavným zákonom, ktorý upravuje skúšanie liekov, nariadenie EÚ o klinických skúškach č. 536/2014. Zaviedlo informačný systém o klinických skúškach CTIS, ktorý je ústredným portálom pre predkladanie žiadostí a podávanie správ. V Spojenom kráľovstve národné pravidlá vychádzajú z predchádzajúcej smernice EÚ, ICH-GCP a špecifických usmernení Spojeného kráľovstva po Brexite a zmeny sa časom neustále menia. V USA definuje FDA 21 CFR 312 požiadavky na žiadosti o registráciu nových liekov, zatiaľ čo časti 50 a 56 21 CFR sa vzťahujú na ochranu ľudských subjektov a inštitucionálnych hodnotiacich komisií.
Sponzori, ktorí prevádzkujú jeden globálny protokol v mnohých regiónoch, musia tieto požiadavky zlúčiť do jedného operačného plánu. Musia zosúladiť znenie protokolu, formulárov súhlasu, formulárov kazuistiky, bezpečnostných správ a označení tak, aby každá krajina dostala to, čo je potrebné pre jej právne predpisy.
Základné piliere regulácie klinických skúšok
V rôznych regiónoch majú pravidlá niektoré spoločné myšlienky. Medzi tieto piliere patrí informovaný súhlas, etické preskúmanie, vyváženosť rizika a prínosu, podávanie správ o bezpečnosti, integrita údajov a súkromie a jasné zodpovednosti sponzora a skúšajúceho.
Informovaný súhlas v klinických skúškach
Informovaný súhlas je proces, pri ktorom osoba dostane jasné informácie o štúdii a potom sa rozhodne, či sa chce zapojiť. Ide o písomnú formu aj o rozhovor medzi skúšajúcim a potenciálnym účastníkom. Formulár musí vysvetliť účel štúdie, čo sa stane, možné riziká a prínosy, ďalšie možnosti liečby a právo kedykoľvek ukončiť štúdiu bez trestu alebo straty starostlivosti. Jazyk musí byť jednoduchý a neutrálny, aby ľudia skutočne rozumeli, a pre deti a dospelých, ktorí nie sú plne spôsobilí na udelenie súhlasu, sú potrebné dodatočné záruky.
Súhlas sa nekončí podpisom. Ak sa objavia nové dôležité informácie, napríklad nové riziko, stránka môže musieť účastníkov znova informovať a požiadať ich o podpísanie aktualizovanej verzie. V decentralizovaných modeloch je možné použiť elektronický súhlas alebo eConsent, ale pravidlá stále očakávajú osobné vysvetlenie a spôsob, akým môže daná osoba klásť otázky.
Posúdenie rizika a prínosu a etické preskúmanie
Pred začiatkom štúdie musí sponzor preukázať, že očakávaný prínos bude pravdepodobne väčší ako riziko. Toto hodnotenie rizika a prínosu sa zameriava na neklinické údaje, predchádzajúce štúdie, plánovanú dávku a spôsob podania a cieľovú populáciu. Etické komisie pre klinické štúdie v EÚ a nezávislé etické komisie v USA preskúmavajú tieto informácie spolu s protokolom, formulármi súhlasu a náborovými materiálmi. Môžu požiadať o zmeny alebo odmietnuť schválenie, ak zistia problém s bezpečnosťou, vedeckou hodnotou alebo právami účastníkov.
Klinické štúdie sa môžu začať až vtedy, keď sa etické a regulačné orgány zhodnú na prijateľnosti návrhu. Počas klinického skúšania vykonávajú dohľad prostredníctvom bezpečnostných správ a aktualizácií a môžu štúdiu zastaviť alebo zmeniť, ak sa rovnováha zmení.
Povinnosti hlásenia bezpečnosti
Pravidlá pre hlásenie udalostí v oblasti bezpečnosti opisujú, ako zhromažďovať a hlásiť udalosti, ktoré účastníkom ublížia alebo by mohli ublížiť. Závažná nežiaduca udalosť je udalosť, ktorá vedie k úmrtiu, ohrozuje život, vyžaduje si alebo predlžuje pobyt v nemocnici, spôsobuje invaliditu alebo je inou dôležitou zdravotnou udalosťou. Podozrenie na neočakávanú závažnú nežiaducu reakciu je závažná udalosť, ktorá môže súvisieť so skúmaným liekom a nie je opísaná v aktuálnych bezpečnostných informáciách. Sponzori musia tieto udalosti posúdiť a zaslať správy regulačným orgánom a etickým orgánom v prísnych lehotách.
Dobrý farmakovigilancia v klinických štúdiách podporuje bezpečnosť pacientov v klinickom výskume. Podporuje tiež lepšie rozhodnutia, napríklad o zmenách dávkovania alebo pravidlách pre ukončenie liečby. Bezpečnostné údaje slúžia ako vstup do pravidelných kontrol, čistenia databáz a aktivít detekcie signálov.
Integrita údajov a súkromie v praxi
Integrita údajov v klinických skúškach znamená, že údaje sú presné, úplné, konzistentné a sledovateľné od zdroja až po záverečnú správu. Každý dôležitý záznam v lekárskych záznamoch, laboratórnych výpisoch a elektronických systémoch by mal byť pripísateľný osobe, čitateľný, zadaný v správnom čase, originálny alebo verný a presný. Systémy potrebujú kontroly, ako je prístup na základe rolí a audítorské záznamy, aby boli zmeny viditeľné. Školenie musí vysvetľovať, prečo sú malé návyky, ako je podpisovanie a datovanie záznamu, dôležité pri inšpekciách.
V EÚ fungujú zákony o ochrane údajov, ako napríklad GDPR, popri regulácii klinických skúšok. Vysvetľujú, ako používať kódované (pseudonymizované) údaje, kto môže vidieť priame identifikátory, ako dlho sa údaje môžu uchovávať a ako sa majú vykonávať prenosy mimo EÚ alebo EHP. Formuláre súhlasu musia vysvetľovať, ako sa údaje budú používať, zdieľať a chrániť, aby účastníci rozumeli tomu, čo sa s ich informáciami stane.
Nariadenie EÚ o klinických skúškach 536/2014 a CTIS
Nariadenie EÚ o klinických skúškach č. 536/2014 je hlavným rámcom pre skúšanie liekov v EÚ a EHP. Nahradilo starú smernicu o klinických skúškach s cieľom zabezpečiť rýchlejšie a konzistentnejšie schvaľovanie a zvýšiť transparentnosť. Nariadenie zaviedlo informačný systém o klinických skúškach CTIS ako jednotný vstupný bod pre sponzorov a príslušné orgány.
Hlavné ciele a rozsah pôsobnosti pravidiel EÚ
Kľúčovými cieľmi pravidiel EÚ sú harmonizované povoľovanie a dohľad vo všetkých členských štátoch, jednotné elektronické podanie prostredníctvom systému CTIS a viac verejných informácií o klinických skúškach. Nariadenie sa vzťahuje na väčšinu intervenčných klinických skúšok liekov a opisuje, ako požiadať o schválenie, ako vykonávať klinické skúšky a čo podávať počas štúdie a po nej. Zahŕňa aj špecifické kapitoly o podávaní správ o bezpečnosti, monitorovaní, inšpekciách a manažmente skúšaných liekov.
Keďže usmernenia a dokumenty s otázkami a odpoveďami sa priebežne aktualizujú, sponzori by si mali vždy pred prípravou novej žiadosti alebo predložením zmeny skontrolovať najnovšie informácie od EMA a národné informácie.
Ako funguje informačný systém CTIS pre klinické skúšky pre sponzorov
CTIS je portál, ktorý sponzori používajú na riadenie klinických skúšok v EÚ a EHP. Prostredníctvom CTIS sponzor odošle jednu žiadosť, v ktorej uvedie všetky členské štáty, v ktorých chce klinickú skúšku uskutočniť. Dokumentácia obsahuje vedeckú časť, ktorá zahŕňa protokol, brožúru pre skúšajúceho a údaje o IMP. Obsahuje aj časť, ktorá sa zaoberá etikou a lokálnymi témami, ako je nábor a informácie o mieste konania.
Členské štáty sa delia o hodnotiacu prácu, takže jeden štát často vedie preskúmanie vedeckej časti a ostatné sa viac zameriavajú na lokálne aspekty. Sponzori potom používajú systém CTIS na predkladanie podstatných zmien, bezpečnostných správ, ktoré si vyžadujú pozornosť regulačných orgánov, oznámení o ukončení skúšania a súhrnných výsledkov vrátane laického zhrnutia pre verejnosť.
Kroky na získanie a udržanie schválenia v rámci miery preklikov
Zjednodušene povedané, sponzori najprv naplánujú a zostavia dokumentáciu a potom ju predložia prostredníctvom systému CTIS. Dostávajú žiadosti o informácie od členských štátov a musia na ne odpovedať v stanovených lehotách. Potom dostanú jedno rozhodnutie za každú krajinu. Po schválení klinického skúšania musia sponzori aktualizovať schválenia hlásením podstatných zmien, výročných bezpečnostných správ, dočasných pozastavení a ukončenia klinického skúšania. Taktiež pripravia a nahrajú súhrn výsledkov v požadovanom časovom rámci.
Z prevádzkového hľadiska to znamená, že tímy potrebujú jasný kalendár termínov a zodpovedností. Kolegovia z regulačných, klinických, farmakovigilančných a dodávateľských oddelení musia spolupracovať, aby informácie CTIS zosúladili so skutočným priebehom štúdie.
FDA 21 CFR 312 a ďalšie základné predpisy o klinických skúškach v USA
V Spojených štátoch sa klinické skúšky s liekmi a biologickými liekmi riadia americkými zákonmi a pravidlami FDA. Tieto pravidlá sa zameriavajú na ochranu účastníkov, spoľahlivé vedecké poznatky a jasné zodpovednosti sponzora a skúšajúceho.
Kedy je potrebný IND a čo obsahuje
Väčšina štúdií liekov a biologických látok v USA si pred začiatkom vyžaduje schválenú žiadosť o registráciu nového lieku (IND). Predpis FDA 21 CFR 312 vysvetľuje, kedy je IND potrebné a aké informácie musia byť v spise. IND obsahuje kvalitné informácie o tom, ako sa liek vyrába, údaje zo štúdií na zvieratách a skorých štúdiách na ľuďoch, protokol štúdie, informácie o výskumníkovi a plán monitorovania a podávania správ o bezpečnosti. FDA má 30 dní na preskúmanie nového IND a môže štúdiu pozastaviť, ak zistí problémy s bezpečnosťou alebo dizajnom.
Po začatí klinického skúšania musia sponzori pravidelne posielať aktualizácie bezpečnosti a výročné správy. Musia informovať FDA o významných zmenách protokolu, nových bezpečnostných problémoch a nových štúdiách, ktoré používajú rovnaký skúmaný liek.
Úlohy častí 50 a 56 pre etiku a nezávislé hodnotiace komisie (IRB)
Dva ďalšie dôležité súbory pravidiel USA sú 21 CFR časť 50 o ochrane ľudských subjektov a 21 CFR časť 56 o inštitucionálnych hodnotiacich komisiách. Časť 50 podrobne opisuje, aké informácie musia byť uvedené vo formulároch súhlasu a ako chrániť zraniteľné skupiny. Časť 56 vysvetľuje, ako sú nezávislé hodnotiace komisie (IRB), ako fungujú a ako často musia každú štúdiu preskúmavať.
Predtým, ako môže centrum v USA začať s náborom, musí etická komisia (IRB) schváliť protokol, formuláre súhlasu a všetky náborové materiály. Skúšajúci a sponzori musia etickú komisiu informovať o zmenách, bezpečnostných problémoch a pokroku v štúdii. To podporuje nezávislé etické preskúmanie počas celého trvania štúdie.
Úlohy a zodpovednosti podľa regulácie klinických skúšok
Regulácia klinických skúšok jasne stanovuje, kto je zodpovedný za ktoré úlohy. Hlavnými úlohami sú sponzor, skúšajúci, etické komisie alebo nezávislé revízne komisie (IRB) a regulačné orgány.
Zodpovednosti a dohľad sponzora
Sponzor je osoba alebo spoločnosť, ktorá začína klinické skúšanie a preberá celkovú zodpovednosť. Zodpovednosti sponzora a skúšajúceho sú opísané v ICH GCP a v miestnych zákonoch. Sponzor píše a vlastní protokol, vyberá kvalifikovaných skúšajúcich a dodávateľov a zavádza systém kvality, ktorý zahŕňa hodnotenie rizík, monitorovanie, správu údajov a dohľad nad bezpečnosťou. Sponzor musí poskytnúť školenia a podporné dokumenty pracoviskám a musí mať dohľad nad dodávateľmi, ako sú CRO, laboratóriá a partneri zaoberajúci sa balením.
Z praktického hľadiska to zahŕňa jasné zmluvy, definované ukazovatele výkonnosti, pravidelné stretnutia a audity v prípade potreby. Sponzor tiež zabezpečuje, aby výroba a balenie IMP spĺňali pravidlá správnej výrobnej praxe a aby dodávateľské procesy spĺňali predpisy dodávateľského reťazca klinických skúšok v celom reťazci od závodu až po miesto a späť.
Zodpovednosti vyšetrovateľa na mieste
Výskumník je zvyčajne lekár alebo iná kvalifikovaná osoba, ktorá vedie klinické skúšanie na danom mieste. Je zodpovedný za lekársku starostlivosť o účastníkov a za uplatňovanie protokolu na danom mieste. Musí získať informovaný súhlas, skontrolovať, či každý účastník spĺňa kritériá oprávnenosti, riadiť študijné návštevy a zabezpečiť presné a včasné zadávanie údajov. Taktiež hlási bezpečnostné udalosti sponzorovi a v prípade potreby aj etickým orgánom.
Vyšetrovatelia musia viesť kompletný spis o pracovisku, ktorý obsahuje schválenia, záznamy o delegovaní, záznamy o školeniach, korešpondenciu a zodpovednosť IMP. Úzko spolupracujú s monitormi a audítormi a musia konať na základe akýchkoľvek zistení a nápravných opatrení.
Etické komisie, nezávislé rady pre riziká a regulačné orgány
Etické komisie v EÚ a nezávislé rady pre etiku (IRB) v USA sú nezávislé skupiny, ktoré chránia práva, bezpečnosť a blaho účastníkov. Preskúmajú protokoly, formuláre súhlasu, brožúry pre výskumníkov, náborové materiály a podstatné zmeny. V prípade obáv môžu požadovať zmeny alebo odmietnuť schválenie. Za povoľovanie klinických skúšok, dohľad nad ich priebehom a vykonávanie inšpekcií sú zodpovedné regulačné orgány, ako napríklad EMA, príslušné národné orgány, FDA a MHRA.
Všetky tieto skupiny sa spoliehajú na sponzorov a vyšetrovateľov, ktorí poskytujú úplné, správne a včasné informácie. Jasná komunikácia pomáha predchádzať oneskoreniam a podporuje dôveru počas inšpekcií.
Čo znamená regulácia klinických skúšok v každodennom procese štúdie
Pre prevádzkové tímy ovplyvňuje regulácia klinických skúšok mnoho každodenných úloh. Formuje spôsob, akým je protokol napísaný, spôsob školenia pracovísk, spôsob plánovania monitorovania a spôsob spracovania dokumentácie.
Návrh, monitorovanie a školenie protokolov
Regulačné očakávania začínajú už vo fáze protokolu. Dobrý protokol je založený na posúdení rizík a obsahuje jasné koncové body a bezpečnostné opatrenia. Mal by byť realistický pre lokality vo všetkých plánovaných krajinách a mal by podporovať bezpečné a jednoduché harmonogramy návštev. Ak je návrh príliš zložitý, existuje vyššie riziko odchýlok od protokolu a medzier v údajoch. Z tohto protokolu potom vyplývajú plány monitorovania a prístupy kvality už od návrhu.
Plány školení musia zahŕňať obsah protokolu, základy ICH-GCP, miestne regulačné požiadavky, hlásenie bezpečnosti a manipuláciu s hodnoteným liekom (IMP). Pred prvou návštevou prvého pacienta by si medzifunkčné tímy, ako napríklad klinický tím, tím pre správu údajov, farmakovigilanciu a dodávateľský tím, mali spoločne prediskutovať, ako budú tieto témy fungovať v praxi.
Dokumentácia a audity klinických skúšok
Dokumentácia a audity klinických skúšok sú ústrednými nástrojmi na preukázanie súladu. Hlavný súbor skúšania na úrovni sponzora a súbor skúšajúceho na každom mieste musia spoločne vypovedať o tom, ako bolo skúšanie plánované a vykonané. Uchovávajú schválenia, verzie protokolov a formulárov súhlasu, monitorovacie správy, bezpečnostné oznámenia, záznamy o hodnotenom lieku a ďalšie informácie. Mnohí sponzori v súčasnosti používajú elektronické systémy, ale platia rovnaké očakávania týkajúce sa úplnosti a sledovateľnosti.
Audítori a inšpektori používajú tieto súbory na testovanie, či procesy zodpovedajú písomným postupom a predpisom. Pre tímy to znamená, že každé dôležité rozhodnutie alebo akcia by mali zanechať stopu v súbore. Jednoduché návyky, ako je písanie zápisníc zo stretnutí, sledovanie rozhodnutí a archivácia e-mailov, pomáhajú neskôr preukázať dobrú kontrolu.
Čo môžete očakávať počas kontroly
Počas inšpekcie GCP chcú regulačné orgány zistiť, či sa pri štúdii dodržiavali pravidlá ICH-GCP a miestne zákony. Môžu navštíviť kancelárie sponzorov, CRO, dodávateľov, ako sú napríklad výrobcovia IMP, a pracoviská. Inšpektori kontrolujú dokumenty a systémy, robia pohovory so zamestnancami a niekedy sledujú, ako fungujú procesy, napríklad ako sa vykonáva randomizácia, odslepenie alebo výdaj IMP. Zameriavajú sa na oblasti, ako je informovaný súhlas, podávanie správ o bezpečnosti, integrita údajov, riadenie IMP a dohľad nad dodávateľmi.
Po inšpekcii regulačné orgány pošlú správu, ktorá uvádza zistenia a klasifikuje ich podľa závažnosti. Sponzor musí reagovať analýzou základných príčin a plánom nápravných a preventívnych opatrení. Dobrá príprava a úprimné a včasné odpovede často pomáhajú znížiť vplyv na klinické skúšanie a na budúcu prácu.
Regulácia klinických skúšok a dodávateľský reťazec skúmaného lieku
Pravidlá sa vzťahujú aj na celý životný cyklus skúmaného lieku, od výroby a balenia cez distribúciu na miesta výroby a potom späť na vrátenie a zničenie. Regulácia dodávateľského reťazca klinických skúšok spája GCP a GMP a ovplyvňuje každodenné úlohy technických, kvalitatívnych a logistických tímov.
Výroba IMP, SVP a regulácia skúmaných liekov (IMP)
Skúšaný liek je študijný liek alebo placebo, ktoré účastníci dostávajú. Môže to byť aj referenčný produkt používaný na porovnanie. Nariadenie o skúmaných liekoch (IMP) spája GCP so správnou výrobnou praxou. IMP sa musia vyrábať v zariadeniach, ktoré spĺňajú GMP. Tieto zariadenia potrebujú kvalifikované vybavenie, validované procesy a jasné záznamy o šaržiach. V mnohých regiónoch sa vyžaduje výrobná alebo dovozná licencia a kvalifikovaná osoba alebo osoba s podobnou úlohou musí pred uvoľnením certifikovať každú šaržu.
Aj malé zmeny vo zložení, výrobnom mieste alebo kritickom procese môžu spustiť novú prácu zameranú na stabilitu a aktualizácie regulačných predpisov. Prevádzkové tímy by sa preto mali dohodnúť na krokoch kontroly zmien, ktoré zahŕňajú regulačné, kvalitatívne a dodávateľské vstupy, skôr ako zmenia čokoľvek, čo by mohlo ovplyvniť kvalitu alebo označovanie hodnoteného lieku.
Požiadavky na balenie a označovanie v klinických skúškach
Požiadavky na balenie a označovanie v rámci klinických skúšok sú kľúčovou súčasťou pravidiel IMP. Balenie musí chrániť produkt, udržiavať ho stabilný a podporovať správne použitie. Etikety musia obsahovať definované informácie, ako je produkt alebo kód, kód skúšania, číslo šarže, dátum exspirácie, podmienky skladovania a vyhlásenie, že liek je určený na použitie v klinických skúšaniach. Zaslepené skúšania potrebujú balenia, ktoré skrývajú, akú liečbu účastník dostáva, a podporujú randomizáciu a núdzové odhalenie.
Spoločnosti, ktoré balia alebo označujú nedotknutý liek (IMP), zvyčajne potrebujú výrobné alebo súvisiace povolenie a musia dodržiavať zásady GMP aj GCP. To zahŕňa kvalifikované linky, schválenie linky, zosúladenie etikiet a kontrolu odpadu. Dobrý návrh a plánovanie v tomto prípade znižuje riziko chýb pri balení, nesprávnych etikiet alebo odpisov zásob po zmenách protokolu.
Skladovanie, preprava a likvidácia v súlade s globálnymi predpismi o klinických skúškach
Skladovanie a preprava musia spĺňať podmienky definované v dokumentácii k žiadosti a na obale. Patria sem teplota, svetlo a vlhkosť, ak je to potrebné. Mnohé regióny očakávajú kvalifikované prepravné trasy, monitorovanie teploty a jasné záznamy o každej zásielke a každom presune medzi skladmi a pracoviskami. Tieto očakávania sú súčasťou globálneho súladu s klinickými skúškami a úzko súvisia s kvalitou a bezpečnosťou.
Na konci klinického skúšania alebo ak sú balenia poškodené alebo im uplynula doba použiteľnosti, musí byť hodnotený liek vrátený alebo zničený kontrolovaným spôsobom. Tímy musia zosúladiť množstvá a viesť dokumentáciu, ktorá spája kódy šarží, miest a pacientov. Nedostatočné zosúladenie je bežným zistením pri kontrolách a môže vyvolať otázky týkajúce sa sledovateľnosti a bezpečnosti.
Pravidlá EÚ pre označovanie v rámci CTR pre balenia IMP
Nariadenie EÚ o klinickom hodnotení (CTR) obsahuje špecifické pravidlá pre označovanie skúšaných liekov. Hlavnými zdrojmi týchto požiadaviek sú kapitola X a príloha VI.
Kľúčové prvky z kapitoly X a prílohy VI
V prílohe VI sú uvedené položky, ktoré musia byť uvedené na etiketách skúmaného lieku. Patrí sem kód skúšania a identifikačné číslo protokolu, názov alebo kód lieku, lieková forma a sila, prípadne spôsob podania, číslo šarže, dátum exspirácie alebo spotreby a niekedy aj dátum opakovaného testovania, podmienky skladovania a jasné vyhlásenie, že liek je určený len na použitie v klinickom skúšaní. Etikety musia tiež podporovať identifikáciu subjektu a miesta skúšania, často s kódovanými informáciami, aby boli osobné údaje chránené.
Pre konkrétne typy produktov alebo klinických skúšok existujú určité flexibility, takže sponzori by si mali vždy overiť najnovšie usmernenia EMA a národné usmernenia. Miestne poznámky môžu ovplyvniť detaily, ako je jazyk, veľkosť písma a rozloženie.
Dátum spotreby, opätovné označovanie a kontrola zmien
Príloha VI poskytuje určitú flexibilitu pri aktualizáciách dátumu exspirácie, keď sú k dispozícii nové údaje o stabilite. V niektorých prípadoch možno použiť centrálne záznamy bez úplného preznačenia, ak sú splnené určité podmienky. Akékoľvek preznačenie alebo prelepenie, ktoré sa uskutoční, však musí podliehať prísnej kontrole zmien. To zahŕňa plánovanie, schvaľovanie, vyrovnávanie výrobnej linky, aktualizovanú dokumentáciu a overovanie nových etikiet na baleniach.
Zmeny v protokole, ktoré menia dávkovanie alebo trvanlivosť, môžu mať veľký vplyv na prevádzku. Sponzor môže potrebovať aktualizovať regulačné súbory, vytvoriť nové štítky, prebaliť dotknuté zásoby, odoslať aktualizované balenia do mnohých krajín a preškoliť personál pracoviska v súlade s novými pokynmi. Včasné posúdenie vplyvu s odborníkmi na balenie, stabilitu a dodávky pomáha znížiť množstvo odpadu a vyhnúť sa oneskoreniam.
Ako špecializovaní partneri v oblasti balenia podporujú testovanie v súlade s predpismi
Mnohí sponzori sa rozhodnú spolupracovať so špecializovanými partnermi pre klinické balenia, aby zvládli komplexné návrhy a prísne pravidlá. Títo partneri pracujú podľa správnej výrobnej praxe (GMP), dodržiavajú zásady GCP, ktoré sa vzťahujú na ich prácu, a dodržiavajú protokol a etické rozhodnutia definované sponzorom.
Spolupráca s partnermi pre klinické balenie v súlade s GMP
Špecializované baliace spoločnosti sa starajú o návrh formátu, výber komponentov, nastavenie linky a dokumentáciu šarží v rámci schváleného rámca pre každú štúdiu. Pripravujú pracovné pokyny na základe protokolu, plánu randomizácie a pravidiel označovania každého regiónu. Ich záznamy sa stávajú súčasťou dokumentácie GMP a GCP, ktorú inšpektori kontrolujú.
Pôsobíme v tomto regulovanom prostredí a zameriavame sa na riešenia zamerané na pacienta a v súlade s predpismi pre komplexné a vysokohodnotné liečby. Pre čitateľov, ktorí chcú vidieť, ako takáto podpora vyzerá v praxi, môže byť užitočné prečítať si o praktickej podpore balenia pre klinické skúšky a o tom, ako voľby dizajnu a výroby fungujú v súlade s GCP a regulačnými očakávaniami.
Prenesenie pravidiel do dizajnu súpravy a označení
Premena pravidiel na návrh súpravy začína protokolom a harmonogramom návštev. Inžinieri balenia zvažujú dávkovacie schémy, titračné kroky, randomizáciu a teplotné požiadavky. Musia tiež premýšľať o tom, ktoré balenia idú do ktorej krajiny a aký obsah lokálneho štítku je potrebný. Štítky musia obsahovať všetky povinné prvky a zároveň musia byť čitateľné a jasné pre pacientov a personál pracoviska.
Nástroje ako brožúrkové štítky a peňaženkové karty môžu pomôcť umiestniť mnoho jazykov a pokynov na malú plochu. V našej práci často pomáhame tímom vybrať štruktúry, ktoré znižujú chyby pri manipulácii, podporujú dodržiavanie predpisov a umožňujú efektívne preznačovanie, ak sa údaje o stabilite neskôr zmenia.
Výzvy v balení, dizajn zameraný na pacienta a dodržiavanie pokynov
Globálne štúdie vytvárajú pre tímy zaoberajúce sa balením dodatočnú prácu. Dobrý dizajn podporuje reguláciu klinických skúšok aj každodenné používanie pacientmi, opatrovateľmi a personálom pracoviska, takže je menej pravdepodobné, že sa vyskytnú chyby pri podávaní liekov a odchýlky od protokolu.
Viacjazyčné etikety, zaslepené súpravy a meniaca sa trvanlivosť
Viacnárodné štúdie často vyžadujú viacjazyčné štítky a brožúry. Text musí byť v súlade s miestnymi pravidlami formulácie a zároveň musí byť jasný a jednoduchý. Zaslepené súpravy vytvárajú ďalšie úlohy, napríklad správu randomizačných kódov, udržiavanie zaslepenia v lekárni na mieste a plánovanie bezpečných postupov pre núdzové odslepenie. Toto všetko musí byť v súlade s regulačnými pravidlami a štandardnými prevádzkovými postupmi (SOP).
Keď sa zmení doba použiteľnosti, dodávateľské tímy musia vedieť, ktoré balenia na ktorých miestach majú aký dátum spotreby. Následne sa rozhodnú, či zásoby preznačia alebo vymenia. Nedostatočná kontrola v tejto oblasti môže viesť k zastaraným baleniam na miestach alebo k unáhleným krokom, ktoré zvyšujú riziko. Dôkladné plánovacie a sledovacie systémy tieto riziká znižujú a podporujú kontroly.
Odolné voči deťom, jednoduché použitie a jasné pokyny
Dizajn zameraný na pacienta úzko súvisí s cieľmi GCP, pretože podporuje bezpečné a konzistentné používanie. Balenia môžu vyžadovať prvky odolné voči deťom, aby chránili malé deti pred prístupom, ale mali by byť tiež dostatočne ľahko otvoriteľné pre starších dospelých alebo ľudí s obmedzenou silou rúk. Jasné pokyny na dávkovanie, kalendáre alebo pripomienky návštev na balení alebo vo vnútri balenia môžu podporiť dodržiavanie protokolu.
Testovanie použiteľnosti s ľuďmi, ktorí sú podobní plánovanej skupine účastníkov, môže odhaliť problémy pred začiatkom štúdie. To môže viesť k zmenám dizajnu, ktoré znižujú riziko vynechania dávok, dvojitého dávkovania alebo chýb pri zložitých režimoch.
Príklad balenia priateľského k pacientovi a udržateľného
V jednom projekte pomohol dizajn balenia v tvare puzdra pacientom dodržiavať zložitý dávkovací režim a znížiť spotrebu materiálu v porovnaní so starším dizajnom. Funkcie ako jasné rozloženie, zreteľné miesta otvárania a podrobné pokyny podporili správne používanie a jednoduchšiu manipuláciu na mieste. Čitatelia si môžu pozrieť skutočný prípad balenia zameraného na pacienta, ktoré vyhovovalo predpisom, kde sa v rámci silného rámca kvality zohľadňovala použiteľnosť aj udržateľnosť.
Pohyblivé ciele v regulácii klinických skúšok
Regulačné rámce nie sú statické. Objavujú sa nové usmernenia, existujúce sa aktualizujú a nové modely, ako napríklad decentralizované štúdie, prinášajú nové otázky.
ICH GCP E6 R3 a kvalita založená na riziku
Plánovaný ICH GCP E6 R3 kladie väčší dôraz na riadenie kvality založené na riziku. To znamená, že štúdie by mali byť navrhnuté tak, aby hlavné riziká pre účastníkov a údaje boli identifikované včas a riadené proporcionálnym spôsobom. Očakáva sa väčšie využívanie centrálneho monitorovania, analýzy údajov a limitov tolerancie kvality, aby tímy mohli problémy nájsť a opraviť skôr.
Sponzori sa môžu pripraviť preskúmaním návrhov textov, ich porovnaním so svojimi súčasnými štandardnými prevádzkovými postupmi (SOP) a plánovaním aktualizácií monitorovacích prístupov, dohľadu dodávateľov a školení. Včasná adaptácia často znižuje stres, keď nové verzie nadobudnú účinnosť.
Decentralizované štúdie, elektronický súhlas a digitálne nástroje
Decentralizované a hybridné štúdie presúvajú niektoré návštevy alebo zber údajov z tradičných miest. Medzi príklady patrí domáca ošetrovateľská starostlivosť, priame doručovanie IMP pacientovi, kontrola údajov zo vzdialených zdrojov a riešenia elektronického súhlasu. Tieto modely môžu zlepšiť prístup a pohodlie, ale zároveň prinášajú otázky týkajúce sa dohľadu, toku údajov, ochrany osobných údajov a kontroly IMP.
Študijné tímy by mali zmapovať, ktoré klinické aktivity budú prebiehať na diaľku, a potom skontrolovať najnovšie usmernenia od EMA, FDA, MHRA a príslušných miestnych orgánov. Mali by spolupracovať s odborníkmi na IT, ochranu údajov a dodávky, aby technické nástroje a procesy zostali v rámci regulačných a bezpečnostných očakávaní.
Miestne požiadavky krajiny a kedy vyhľadať radu
Okrem globálnych a regionálnych rámcov môže každá krajina pridať špecifické pravidlá. Tieto sa môžu vzťahovať na etické postupy, bioetické zákony, rádioterapiu alebo génovú terapiu, dovozné a vývozné licencie alebo ďalšie kroky v oblasti hlásenia bezpečnosti. Niektoré krajiny majú tiež pevné šablóny pre informačné listy pre pacientov alebo text na etiketách. Z tohto dôvodu by si sponzori mali pri plánovaní klinického skúšania vo viacerých krajinách včas nadviazať kontakt s miestnymi pobočkami alebo skúsenými klinickými výskumnými organizáciami.
Komplexné štúdie, ako napríklad prvé štúdie na ľuďoch alebo v rámci génovej terapie, si často vyžadujú právne alebo špecializované regulačné poradenstvo. To pomáha predchádzať prekvapeniam pri etickom alebo autoritatívnom preskúmaní a znižuje riziko oneskorení alebo väčších zmien v neskoršej fáze štúdie.
Premena pravidiel na kontrolné zoznamy pre baliace a dodávateľské tímy
Pre obalových inžinierov a plánovačov dodávok sa predpisy môžu zdať zložité. Kontrolné zoznamy a jasné špecifikácie premieňajú tieto pravidlá na každodenné nástroje, ktoré môžu tímy dodržiavať a časom zlepšovať.
Od protokolu po špecifikáciu balenia
Pre tímy balenia a zásobovania je protokol hlavným východiskovým dokumentom. Vysvetľuje skupiny, dávkovacie schémy, časové okná návštev, podmienky skladovania a aké údaje je potrebné zhromaždiť. Na základe toho môžu tímy zostaviť koncepty balenia, zoznamy súprav a kusovníky. Musia tiež zvážiť, ktoré krajiny sa pripoja a aké požiadavky na balenie a označovanie klinických skúšok platia v každom regióne.
Silná špecifikácia balenia spája každý krok protokolu s konkrétnym balením, etiketou alebo príbalovým letákom. Zahŕňa rozmery, komponenty, text na kartóne, rozloženie brožúry a potreby kódovania. Táto špecifikácia potom riadi nástroje, nastavenie linky, kvalifikáciu a bežnú výrobu. Môžete sa dozvedieť viac o tom, ako pristupujeme k návrhu a vývoju obalov v súlade s prísnymi regulačnými očakávaniami a ako to podporuje bezpečné a efektívne testovanie.
Kontrolné zoznamy označovania, skladovania a prepravy
Jednoduché kontrolné zoznamy pomáhajú zabezpečiť, aby každodenná práca zostala v súlade s predpismi. Kontrolný zoznam označovania môže obsahovať povinný text podľa regiónu, kontroly jazyka a prekladu, kódy zaslepenia a randomizácie, veľkosť a kontrast písma a priestor pre aktualizácie dátumu spotreby. Kontrolný zoznam skladovania môže zahŕňať požiadavky na teplotu a osvetlenie, monitorovacie zariadenia, pravidlá alarmov a záložné plány počas výpadkov napájania alebo porúch zariadení.
Kontrolné zoznamy prepravy môžu zahŕňať kvalifikáciu balenia, výber kuriéra, colnú dokumentáciu, dovozné povolenia, potreby sledovania a monitorovanie teploty počas prepravy. Tieto zoznamy by mali prepájať SOP, ktoré opisujú, čo robiť, keď sa niečo pokazí, napríklad pri teplotnej odchýlke alebo oneskorení zásielky.
Plány návratu, zmierenia a zničenia
Manipulácia s koncom životnosti je oblasť, v ktorej inšpektori často nachádzajú slabé miesta. Pred začiatkom skúšky by sa tímy dodávateľov a kvality mali dohodnúť na tom, ako budú prevádzky vracať nepoužitý alebo čiastočne použitý hodnotený liek (IMP), ako budú centrálne sklady počítať a odsúhlasovať množstvá a ako bude zabezpečená a zdokumentovaná likvidácia. Plány by mali zahŕňať materiály so zaslepením a otvoreným označením, poškodené balenia a zásoby po dátume spotreby.
Jasné pokyny, formuláre a systémové pracovné postupy pomáhajú prevádzkam pochopiť, čo majú robiť, a uľahčujú neskoršie preukázanie úplnej sledovateľnosti. Dobré plánovanie môže tiež podporiť udržateľnosť vo farmaceutickom dodávateľskom reťazci znížením množstva odpadu a zabránením zbytočným zásielkam a zároveň splniť regulačné očakávania.
Riadenie komplexnosti pomocou jasných procesov a správnych partnerov
Regulácia klinických skúšok sa dotýka mnohých skupín v rámci spoločnosti. Dobrá koordinácia a správna podpora uľahčujú prácu konzistentným spôsobom pripraveným na inšpekciu.
Budovanie vnútornej zosúladenia medzi funkciami
Žiadna osoba nemôže mať všetky vedomosti o klinických pravidlách, dodávkach a návrhu protokolov. Klinické, regulačné, kvalitatívne, farmakovigilačné, baliace a logistické tímy prispievajú k celkovému obrazu. Pravidelné medzifunkčné stretnutia na prehodnotenie protokolov, hodnotení rizík, plánov skúmaných liekov (IMP) a konceptov označovania pomáhajú udržiavať súlad medzi všetkými. Zdieľané nástroje, ako sú centrálne záznamy o rizikách alebo sledovače rozhodnutí, uľahčujú vysvetľovanie rozhodnutí počas inšpekcií.
V našich projektoch vidíme, že včasný kontakt medzi klinickými prevádzkami a technickými tímami často zabraňuje neskorým zmenám dizajnu, nákladnému prebaľovaniu alebo odchýlkam od protokolu spojeným s nejasnými pokynmi na baleniach.
Kedy požiadať o odbornú podporu v oblasti balenia
Odborný vstup môže byť užitočný, keď sú návrhy zložité, keď existuje veľa jazykov, vysoká stabilita, časté zmeny protokolov alebo prísne regionálne pravidlá. Odborníci na balenie pracujú v bode, kde sa stretávajú predpisy, ľudské faktory a technické obmedzenia. Môžu navrhnúť návrhy, ktoré podporujú dobré dodržiavanie predpisov, umožňujú budúce preznačovanie a stále fungujú efektívne na dostupných linkách.
Podpora je obzvlášť užitočná pri prechode z ranej fázy, balenia malých šarží do väčších štúdií fázy 3 alebo komerčného rozsahu, alebo pri pridávaní nových krajín s odlišnými pravidlami označovania do prebiehajúcej štúdie.
Ďalšie kroky, ak potrebujete prediskutovať konkrétnu štúdiu
Regulácia klinických skúšok je náročná, ale dá sa zvládnuť s jasnými procesmi, dobrou dokumentáciou a vyškolenými tímami, ktoré rozumejú svojim úlohám. Balenie zamerané na pacienta a úzka spolupráca medzi klinickými, regulačnými, kontrolnými a dodávateľskými kolegami pomáhajú udržiavať účastníkov v bezpečí a štúdie spoľahlivé. Ak máte podrobné otázky o tom, ako tieto pravidlá ovplyvňujú konkrétnu štúdiu alebo skúmaný liek (IHP), môžete prediskutovať svoje špecifické otázky týkajúce sa klinického balenia so skúsenými špecialistami a preskúmať vhodné možnosti pre vašu situáciu.
Často kladené otázky o regulácii, označovaní IMP a inšpekciách
Aký je rozdiel medzi ICH GCP a nariadením EÚ o klinických skúškach 536/2014?
ICH GCP je globálne usmernenie, ktoré stanovuje etické a kvalitatívne zásady pre klinické skúšky a je súčasťou mnohých regionálnych pravidiel. Nariadenie EÚ o klinických skúškach 536/2014 je záväzný právny predpis EÚ, ktorý vysvetľuje, ako uplatňovať tieto zásady v EÚ a EHP, s konkrétnymi pravidlami týkajúcimi sa predkladania, hodnotenia, podávania správ o bezpečnosti, transparentnosti a označovania skúmaných liekov (IMP).
Čo musí byť uvedené na označení skúmaného lieku (IMP) v klinickom skúšaní v EÚ?
Podľa prílohy VI k nariadeniu CTR musí označenie skúmaného lieku (IMP) zvyčajne obsahovať aspoň kód skúšania a identifikačné číslo protokolu, názov alebo kód lieku, liekovú formu a silu, spôsob podania, ak je to potrebné, číslo šarže, dátum exspirácie alebo dátum spotreby, podmienky skladovania, jasné vyhlásenie o použití len v klinických skúšaniach a kódy, ktoré dokážu prepojiť balenie so subjektom a miestom a zároveň chrániť osobné údaje.
Ako ovplyvňuje FDA 21 CFR 312 zodpovednosti sponzora?
Predpis FDA 21 CFR 312 vysvetľuje, kedy je potrebné IND a aké informácie je potrebné predložiť pred začiatkom klinického skúšania v USA. Stanovuje tiež pravidlá pre priebežné povinnosti sponzora, ako je podávanie správ o bezpečnosti, ročné aktualizácie a dohľad nad skúšajúcimi a nezávislými referenčnými komisiami (IRB), aby účastníci zostali v bezpečí a údaje spoľahlivé.
Čo sa deje počas kontroly GCP balenia a dodávok klinických skúšok?
Inšpektori kontrolujú záznamy o výrobe a balení skúmaného lieku (IMP), záznamy o uvoľnení šarží a certifikácii kvalifikovaných osôb, záznamy o distribúcii a teplote a záznamy o vrátení a zničení. Kontrolujú, či balenia a štítky zodpovedajú schváleným verziám, či je zosúladenie úplné a či existuje úplná sledovateľnosť od protokolu a randomizácie cez šarže a pracoviská až po kódy pacientov.
Požiadajte o bezplatnú vzorku teraz!
