Uredba o kliničnih preskušanjih leta 2026 je sklop pravil, ki sponzorjem, lokacijam in dobaviteljskim ekipam določajo, kako varno in etično načrtovati, izvajati in dokumentirati študije z ljudmi. Združuje ICH-GCP kot globalni standard dobre klinične prakse, Uredbo EU o kliničnih preskušanjih 536/2014, pravila Združenega kraljestva, FDA 21 CFR 312 v ZDA in dodatne lokalne zakone. V vsakdanjem delu to pomeni jasno informirano soglasje v kliničnih preskušanjih, močno integriteto podatkov v kliničnih preskušanjih, varno ravnanje z zdravili v preskušanju in popolne evidence, da lahko inšpektorji vidijo, kaj se je zgodilo od protokola do pacienta.
• Jasna pravila varujejo pravice, varnost in dostojanstvo pacientov ter podpirajo zanesljive podatke za odločitve o novih zdravljenjih.
• Globalna skladnost s kliničnimi preskušanji združuje ICH-GCP s pravili EU, Združenega kraljestva, ZDA in posameznih držav, ki jih morajo sponzorji vključiti v en načrt.
• Predpisi o kliničnih preskušanjih oblikujejo vsakodnevne naloge, kot so načrtovanje protokolov, spremljanje, dokumentacija in revizije kliničnih preskušanj ter pakiranje in označevanje zdravil v preskušanju.
• Strogi procesi za proizvodnjo, skladiščenje, pošiljanje in vračila IMP so osrednji deli regulacije dobavne verige kliničnih preskušanj.
• Specializirani partnerji za pakiranje pomagajo prenesti pravila v varne, enostavne za uporabo in skladne komplete za preskušanja za paciente in lokacije.
Zakaj obstaja regulacija kliničnih preskušanj
Predpisi o kliničnih preskušanjih obstajajo za zaščito ljudi, ki sodelujejo v študijah, in za zagotovitev, da so podatki o preskušanjih dovolj dobri za odločitve zdravstvenih organov. Pravila zagotavljajo jasno strukturo za obveščanje udeležencev, obvladovanje tveganj, spremljanje varnosti in beleženje vsakega pomembnega koraka. Zaradi tega lahko regulatorji pri pregledu rezultatov ali pregledu sponzorja ali lokacije preverijo, ali je študija spoštovala človekove pravice in znanstveno kakovost.
Kaj je klinično preskušanje v preprostih izrazih
Klinično preskušanje je načrtovana študija na ljudeh za preizkušanje zdravila, cepiva, naprave ali novega načina uporabe obstoječega zdravljenja. Študija sledi protokolu, ki je pisni načrt. Protokol pojasnjuje, kdo se lahko pridruži, kakšno zdravljenje prejmejo, kateri obiski in testi so potrebni ter kako dolgo bo preskušanje trajalo. Glavni cilji so seznanitev z varnostjo, odmerkom in učinkom. Ker ljudje sodelujejo, se pravila osredotočajo na varnost pacientov v kliničnih raziskavah in na spoštovanje osebe.
Preiskovalna ekipa mora upoštevati protokol ter postopke podjetja in lokalne zakone. Če se kaj spremeni, na primer odmerek ali urnik obiskov, pogosto potrebujejo etično in regulativno odobritev, preden lahko spremembo uveljavijo. Tako organi nadzorujejo, kaj se dogaja z udeleženci.
Kako pravila ščitijo ljudi in podatke
Pravila pojasnjujejo, kako udeležencem posredovati informacije, kako ravnati s tveganji in kako se odzvati, če gre kaj narobe. Opisujejo na primer, kako pridobiti informirano soglasje v kliničnih preskušanjih, kdaj prijaviti varnostne dogodke in kako predčasno prekiniti preskušanje, če obstaja resen varnostni pomislek. Hkrati pravila vodijo, kako zbirati in shranjevati podatke, da so rezultati točni in jih je mogoče pozneje preveriti. To podpira celovitost podatkov v kliničnih preskušanjih in pomaga preprečevati goljufije ali preproste napake.
Etični organi, regulatorji, sponzorji in raziskovalci vsi delujejo znotraj tega skupnega okvira. Vsaka skupina ima svojo vlogo, vendar se vse osredotočajo na čim nižja možna tveganja, hkrati pa še vedno odgovarjajo na znanstveno vprašanje.
Globalni okvir za regulacijo kliničnih preskušanj
Za vsako novo preskušanje morajo sponzorji upoštevati dve ravni. Prva je globalna smernica dobre klinične prakse ICH-GCP. Druga je regionalna ali nacionalna zakonodaja, kot je Uredba EU o kliničnih preskušanjih 536/2014, okviri Združenega kraljestva po Brexitu ter FDA 21 CFR 312 in sorodni deli v Združenih državah. Te plasti skupaj tvorijo zemljevid za globalno skladnost s kliničnimi preskušanji in kažejo, katere odobritve, dokumenti in postopki so potrebni.
ICH GCP kot skupni standard
ICH GCP, imenovan tudi ICH E6, je glavni svetovni standard za etiko in kakovost. Pojasnjuje, kako načrtovati, izvajati, beležiti in poročati o preskušanjih, da se zaščitijo pravice udeležencev in da so podatki zanesljivi. Trenutna različica je E6 R2, nova različica E6 R3 pa je v razvoju. Novejše besedilo posveča več pozornosti upravljanju kakovosti na podlagi tveganja in praktičnim korakom za zaščito podatkov in ljudi.
V vsakodnevnem delu to pomeni, da sponzorji potrebujejo formalne ocene tveganja, sorazmerne načrte spremljanja, usposabljanje za vse osebje in močno upravljanje dobaviteljev. Sistemi morajo podpirati sledljive zapise, nadzor različic in revizijske sledi. Dobavitelji, kot so laboratoriji, ponudniki upravljanja podatkov in pakirnice, morajo delati v skladu s sporazumi o kakovosti. Sponzorji ostajajo odgovorni in morajo to delo nadzorovati z revizijami in rednimi pregledi.
Regionalni in nacionalni zakoni v EU, Združenem kraljestvu in ZDA
Poleg ICH-GCP vsaka regija določa svoja pravila. V EU in EGP je Uredba EU o kliničnih preskušanjih 536/2014 glavni zakon, ki ureja preskušanja zdravil. Z njo je bil uveden informacijski sistem za klinična preskušanja CTIS, ki je osrednji portal za oddajo vlog in poročanje. V Združenem kraljestvu nacionalni predpisi temeljijo na prejšnji direktivi EU, ICH-GCP in specifičnih smernicah Združenega kraljestva po Brexitu, spremembe pa se sčasoma nadaljujejo. V ZDA FDA 21 CFR 312 opredeljuje zahteve za vloge za nova zdravila v raziskavah, medtem ko dela 50 in 56 21 CFR zajemata zaščito ljudi in institucionalnih preglednih odborov.
Sponzorji, ki izvajajo en globalni protokol v več regijah, morajo te zahteve združiti v en sam operativni načrt. Uskladiti morajo besedilo v protokolu, obrazcih za soglasje, obrazcih za poročila o primerih, varnostnih poročilih in oznakah, tako da vsaka država prejme tisto, kar potrebuje za svojo zakonodajo.
Temeljni stebri regulacije kliničnih preskušanj
V različnih regijah imajo pravila nekaj skupnih idej. Ti stebri vključujejo informirano privolitev, etični pregled, ravnovesje med tveganjem in koristjo, poročanje o varnosti, celovitost in zasebnost podatkov ter jasne odgovornosti sponzorja in raziskovalca.
Informirana privolitev v kliničnih preskušanjih
Informirana privolitev je postopek, pri katerem oseba prejme jasne informacije o preskušanju in se nato odloči, ali se želi pridružiti. Gre tako za pisno obliko kot za pogovor med raziskovalcem in potencialnim udeležencem. Obrazec mora pojasniti namen študije, kaj se bo zgodilo, možna tveganja in koristi, druge možnosti zdravljenja ter pravico do prekinitve kadar koli brez kazni ali izgube oskrbe. Jezik mora biti preprost in nevtralen, da ljudje resnično razumejo, potrebni pa so tudi dodatni zaščitni ukrepi za otroke in odrasle, ki nimajo polne sposobnosti za privolitev.
Soglasje se ne konča s podpisom. Če se pojavijo nove pomembne informacije, kot je novo tveganje, bo spletno mesto morda moralo udeležence ponovno obvestiti in jih prositi, naj podpišejo posodobljeno različico. V decentraliziranih modelih se lahko uporabi elektronsko soglasje ali eConsent, vendar pravila še vedno zahtevajo osebno razlago in način, da oseba postavi vprašanja.
Ocena tveganja in koristi ter etični pregled
Pred začetkom študije mora sponzor dokazati, da bo pričakovana korist verjetno večja od tveganja. Ta ocena tveganja in koristi upošteva neklinične podatke, prejšnja preskušanja, načrtovani odmerek in pot uporabe ter ciljno populacijo. Odbori za etiko kliničnih preskušanj v EU in odbori za etiko v ZDA pregledajo te informacije skupaj s protokolom, obrazci za soglasje in gradivom za zaposlovanje. Zahtevajo lahko spremembe ali zavrnejo odobritev, če opazijo težavo z varnostjo, znanstveno vrednostjo ali pravicami udeležencev.
Preizkusi se lahko začnejo šele, ko se etični in regulativni organi strinjajo, da je zasnova sprejemljiva. Med preskušanjem izvajajo nadzor s poročili o varnosti in posodobitvami ter lahko ustavijo ali spremenijo študijo, če se ravnovesje premakne.
Dolžnosti poročanja o varnosti
Pravila poročanja o varnosti opisujejo, kako zbirati in poročati o dogodkih, ki škodujejo ali bi lahko škodovali udeležencem. Resen neželen dogodek je dogodek, ki povzroči smrt, je smrtno nevaren, zahteva ali podaljša bivanje v bolnišnici, povzroči invalidnost ali je drug pomemben medicinski dogodek. Domnevni nepričakovani resen neželen učinek je resen dogodek, ki je lahko povezan s študijskim zdravilom in ni opisan v trenutnih varnostnih informacijah. Sponzorji morajo oceniti te dogodke in poslati poročila v strogih rokih regulatorjem in etičnim organom.
Dobra farmakovigilanca v preskušanjih podpira varnost pacientov v kliničnih raziskavah. Prav tako podpira boljše odločitve, na primer o spremembah odmerkov ali pravilih za prenehanje zdravljenja. Varnostni podatki se uporabljajo za redne preglede, čiščenje podatkovnih baz in dejavnosti zaznavanja signalov.
Celovitost podatkov in zasebnost v praksi
Celovitost podatkov v kliničnih preskušanjih pomeni, da so podatki točni, popolni, dosledni in sledljivi od vira do končnega poročila. Vsak pomemben vnos v zdravstvene kartoteke, laboratorijske izpise in elektronske sisteme mora biti pripisljiv osebi, berljiv, vnesen ob pravem času, originalen ali verodostojen in natančen. Sistemi potrebujejo kontrole, kot so dostop na podlagi vlog in revizijske sledi, da so spremembe vidne. Usposabljanje mora pojasniti, zakaj so majhne navade, kot sta podpisovanje in datiranje zapiska, pomembne za inšpekcijske preglede.
V EU zakoni o varstvu podatkov, kot je GDPR, delujejo vzporedno s predpisi o kliničnih preskušanjih. Pojasnjujejo, kako uporabljati kodirane (psevdonimizirane) podatke, kdo lahko vidi neposredne identifikatorje, kako dolgo se lahko podatki hranijo in kako ravnati s prenosi zunaj EU ali EGP. Obrazci za soglasje morajo pojasniti, kako se bodo podatki uporabljali, delili in varovali, da udeleženci razumejo, kaj se dogaja z njihovimi podatki.
Uredba EU o kliničnih preskušanjih 536/2014 in CTIS
Uredba EU o kliničnih preskušanjih 536/2014 je glavni okvir za preskušanja zdravil v EU in EGP. Nadomestila je staro direktivo o kliničnih preskušanjih, da bi zagotovila hitrejše in doslednejše odobritve ter povečala preglednost. Uredba je uvedla informacijski sistem za klinična preskušanja CTIS kot enotno vstopno točko za sponzorje in organe.
Glavni cilji in področje uporabe pravil EU
Ključni cilji pravil EU so usklajena odobritev in nadzor v vseh državah članicah, enotna elektronska oddaja prek sistema CTIS in več javnih informacij o preskušanjih. Uredba zajema večino intervencijskih preskušanj zdravil in opisuje, kako zaprositi za odobritev, kako izvajati preskušanja in kaj poročati med študijo in po njej. Vključuje tudi posebna poglavja o poročanju o varnosti, spremljanju, inšpekcijskih pregledih in upravljanju zdravil v preskušanju.
Ker se smernice in dokumenti z vprašanji in odgovori sčasoma posodabljajo, bi morali sponzorji pred pripravo nove vloge ali oddajo spremembe vedno preveriti najnovejše informacije EMA in nacionalne informacije.
Kako deluje informacijski sistem za klinična preskušanja CTIS za sponzorje
CTIS je portal, ki ga sponzorji uporabljajo za upravljanje preskušanj v EU in EGP. Prek CTIS sponzor pošlje eno vlogo, v kateri so navedene vse države članice, v katerih želi izvajati preskušanje. Dosje vsebuje znanstveni del, ki vključuje protokol, brošuro za raziskovalce in podatke o IMP. Vsebuje tudi del, ki zajema etiko in lokalne teme, kot so novačenje in informacije o lokaciji.
Države članice si delijo delo pri ocenjevanju, tako da ena država pogosto vodi pregled znanstvenega dela, druge pa se bolj osredotočajo na lokalne vidike. Sponzorji nato uporabijo CTIS za predložitev bistvenih sprememb, varnostnih poročil, ki zahtevajo pozornost regulatorja, obvestil o koncu preskušanja in povzetkov rezultatov, vključno s povzetkom za javnost.
Koraki za pridobitev in ohranitev odobritve v okviru CTR
Preprosto povedano, sponzorji najprej načrtujejo in sestavijo dokumentacijo, nato pa jo predložijo prek sistema CTIS. Prejmejo zahteve za informacije od držav članic in morajo odgovoriti v določenih rokih. Nato prejmejo eno odločitev na državo. Ko je preskušanje odobreno, morajo sponzorji posodabljati odobritve s poročanjem o bistvenih spremembah, letnih poročilih o varnosti, začasnih prekinitvah in koncu preskušanja. Prav tako pripravijo in naložijo povzetek rezultatov v zahtevanem roku.
Z operativnega vidika to pomeni, da ekipe potrebujejo jasen koledar rokov in odgovornosti. Kolegi s področja regulativnih, kliničnih, farmakovigilančnih in dobaviteljskih služb morajo sodelovati, da zagotovijo skladnost informacij CTIS z dejanskim potekom študije.
FDA 21 CFR 312 in druge osnove predpisov ZDA o kliničnih preskušanjih
V Združenih državah Amerike se preskušanja zdravil in bioloških zdravil izvajajo v skladu z ameriško zakonodajo in pravili FDA. Ta se osredotočajo na zaščito udeležencev, zanesljivo znanost ter jasne odgovornosti sponzorja in raziskovalca.
Kdaj je potreben IND in kaj vsebuje
Večina preskušanj zdravil in bioloških zdravil v ZDA pred začetkom potrebuje odobreno vlogo za raziskovalno novo zdravilo (IND). FDA 21 CFR 312 pojasnjuje, kdaj je potrebno IND in katere informacije morajo biti v datoteki. IND vključuje kakovostne informacije o tem, kako je zdravilo izdelano, podatke iz zgodnjih študij na živalih in ljudeh, protokol študije, informacije za raziskovalce ter načrt za spremljanje in poročanje o varnosti. FDA ima 30 dni časa za pregled novega IND in lahko študijo začasno ustavi, če ugotovi težave z varnostjo ali zasnovo.
Po začetku preskušanja morajo sponzorji redno pošiljati posodobitve o varnosti in letna poročila. Obvestiti morajo FDA o pomembnih spremembah protokola, novih varnostnih pomislekih in novih študijah, ki uporabljajo isto zdravilo.
Vloge 50. in 56. dela za etiko in neodvisne organe za poročanje
Dva druga pomembna sklopa ameriških pravil sta 21 CFR del 50 o zaščiti človeških subjektov in 21 CFR del 56 o institucionalnih revizijskih odborih. Del 50 podrobno opisuje, katere informacije morajo biti v obrazcih za soglasje in kako zaščititi ranljive skupine. Del 56 pojasnjuje, kako so institucionalni revizijski odbori zgrajeni, kako delujejo in kako pogosto morajo pregledati vsako študijo.
Preden lahko ameriška lokacija začne z vpisom, mora odbor za neodvisni etični pregled (IRB) odobriti protokol, obrazce za soglasje in vsa gradiva za vpis. Raziskovalci in sponzorji morajo odbore za neodvisni etični pregled obveščati o spremembah, varnostnih vprašanjih in napredku študije. To podpira neodvisen etični pregled skozi celotno trajanje preskušanja.
Vloge in odgovornosti v skladu s predpisi o kliničnih preskušanjih
Predpisi o kliničnih preskušanjih jasno določajo, kdo je odgovoren za katere naloge. Glavne vloge so sponzor, raziskovalec, etični odbori ali odbori za etiko in regulatorji.
Odgovornosti in nadzor sponzorja
Sponzor je oseba ali podjetje, ki začne preskušanje in prevzame celotno odgovornost. Odgovornosti sponzorja in raziskovalca so opisane v ICH GCP in v lokalnih zakonih. Sponzor napiše in je lastnik protokola, izbere usposobljene raziskovalce in prodajalce ter vzpostavi sistem kakovosti, ki zajema oceno tveganja, spremljanje, upravljanje podatkov in varnostni nadzor. Sponzor mora zagotoviti usposabljanje in podporno dokumentacijo za lokacije ter mora nadzorovati prodajalce, kot so CRO, laboratoriji in partnerji za pakiranje.
S praktičnega vidika to vključuje jasne pogodbe, opredeljene kazalnike uspešnosti, redne sestanke in po potrebi revizije. Sponzor prav tako zagotavlja, da proizvodnja in pakiranje IMP sledita dobri proizvodni praksi in da dobavni procesi sledijo predpisom o dobavni verigi kliničnih preskušanj vzdolž celotne verige od tovarne do lokacije in nazaj.
Odgovornosti preiskovalca na lokaciji
Raziskovalec je običajno zdravnik ali druga usposobljena oseba, ki vodi preskušanje na lokaciji. Odgovoren je za zdravstveno oskrbo udeležencev in za uporabo protokola na tej lokaciji. Pridobiti mora informirano soglasje, preveriti, ali vsak udeleženec izpolnjuje merila za upravičenost, upravljati študijske obiske ter zagotoviti točen in pravočasen vnos podatkov. Prav tako poroča o varnostnih dogodkih sponzorju in po potrebi etičnim organom.
Preiskovalci morajo vzdrževati popolno dokumentacijo lokacije, ki vključuje odobritve, dnevnike delegiranja, evidence usposabljanja, korespondenco in odgovornost IMP. Tesno sodelujejo z nadzorniki in revizorji ter morajo ukrepati na podlagi vseh ugotovitev in korektivnih ukrepov.
Etični odbori, neodvisni odbori za etiko in regulatorji
Etični odbori v EU in neodvisni odbori za etiko v ZDA so neodvisne skupine, ki varujejo pravice, varnost in dobro počutje udeležencev. Pregledujejo protokole, obrazce za soglasje, brošure za raziskovalce, gradiva za zaposlovanje in bistvene spremembe. Če imajo pomisleke, lahko zahtevajo spremembe ali zavrnejo odobritev. Regulatorji, kot so EMA, nacionalni pristojni organi, FDA in MHRA, so odgovorni za odobritev preskušanj, nadzor nad izvajanjem in izvajanje inšpekcijskih pregledov.
Vse te skupine se zanašajo na sponzorje in preiskovalce, da zagotovijo popolne, pravilne in pravočasne informacije. Jasna komunikacija pomaga preprečevati zamude in podpira zaupanje med inšpekcijskimi pregledi.
Kaj pomeni regulacija kliničnih preskušanj v vsakodnevnem delovanju študije
Za operativne ekipe predpisi o kliničnih preskušanjih vplivajo na številne vsakodnevne naloge. Oblikujejo način pisanja protokola, usposabljanja lokacij, načrtovanja spremljanja in ravnanja z dokumentacijo.
Zasnova, spremljanje in usposabljanje protokolov
Regulativna pričakovanja se začnejo že v fazi protokola. Dober protokol temelji na oceni tveganja in vsebuje jasne končne točke in varnostne ukrepe. Moral bi biti realističen za lokacije v vseh načrtovanih državah ter podpirati varne in preproste urnike obiskov. Če je zasnova preveč zapletena, obstaja večje tveganje za odstopanja od protokola in vrzeli v podatkih. Iz tega protokola nato izhajajo načrti spremljanja in pristopi zagotavljanja kakovosti po zasnovi.
Načrti usposabljanja morajo zajemati vsebino protokola, osnove ICH-GCP, lokalne regulativne zahteve, poročanje o varnosti in ravnanje z IMP. Pred prvim obiskom pacienta bi morale medfunkcijske ekipe, kot so klinična ekipa, ekipa za upravljanje podatkov, farmakovigilanca in dobava, skupaj pregledati, kako bodo te teme delovale v praksi.
Dokumentacija in revizije kliničnih preskušanj
Dokumentacija in revizije kliničnih preskušanj so osrednja orodja za dokazovanje skladnosti. Glavna datoteka preskušanja na ravni sponzorja in datoteka raziskovalnega mesta na vsakem mestu morata skupaj povedati celotno zgodbo o tem, kako je bilo preskušanje načrtovano in izvedeno. Hranijo odobritve, različice protokolov in obrazcev za soglasje, poročila o spremljanju, varnostna sporočila, zapise IMP in drugo. Mnogi sponzorji zdaj uporabljajo elektronske sisteme, vendar veljajo enaka pričakovanja glede popolnosti in sledljivosti.
Revizorji in inšpektorji uporabljajo te datoteke za preverjanje, ali se procesi ujemajo s pisnimi postopki in predpisi. Za ekipe to pomeni, da mora vsaka pomembna odločitev ali dejanje pustiti sled v datoteki. Preproste navade, kot so pisanje zapisnikov sestankov, sledenje odločitvam in arhiviranje e-poštnih sporočil, pomagajo kasneje pokazati dober nadzor.
Kaj pričakovati med pregledom
Med inšpekcijskim pregledom GCP želijo regulatorji preveriti, ali je bilo preskušanje v skladu z ICH-GCP in lokalnimi zakoni. Obiščejo lahko pisarne sponzorjev, pogodbene raziskovalne organizacije (CRO), prodajalce, kot so pakirnice IMP, in lokacije. Inšpektorji pregledujejo dokumente in sisteme, intervjuvajo osebje in včasih opazujejo, kako delujejo procesi, na primer kako se izvaja randomizacija, razkrivanje ali izdajanje IMP. Osredotočajo se na področja, kot so informirana privolitev, poročanje o varnosti, celovitost podatkov, upravljanje IMP in nadzor prodajalcev.
Po inšpekcijskem pregledu regulatorji pošljejo poročilo, ki navaja ugotovitve in jih razvršča po resnosti. Sponzor se mora odzvati z analizo temeljnih vzrokov ter načrtom korektivnih in preventivnih ukrepov. Dobra priprava ter iskreni in pravočasni odgovori pogosto pomagajo zmanjšati vpliv na preskušanje in prihodnje delo.
Regulacija kliničnih preskušanj in dobavna veriga IMP
Pravila zajemajo tudi celoten življenjski cikel zdravila v preskušanju, od proizvodnje in pakiranja do distribucije na lokacije in nato nazaj za vračilo in uničenje. Predpisi o dobavni verigi kliničnih preskušanj povezujejo dobro klinično prakso (GCP) in dobro proizvodno prakso (GMP) ter vplivajo na vsakodnevne naloge tehničnih, kakovostnih in logističnih ekip.
Proizvodnja IMP, dobra proizvodna praksa in predpisi o zdravilih v preskušanju (IMP)
Zdravilo v preskušanju je študijsko zdravilo ali placebo, ki ga prejmejo udeleženci. Lahko je tudi referenčni izdelek, ki se uporablja za primerjavo. Uredba o zdravilih v preskušanju (IMP) povezuje GCP z dobro proizvodno prakso. IMP morajo biti izdelana v obratih, ki so skladni z GMP. Ti obrati potrebujejo usposobljeno opremo, validirane postopke in jasne evidence serij. V mnogih regijah je potrebno dovoljenje za proizvodnjo ali uvoz, usposobljena oseba ali oseba s podobno vlogo pa mora pred sprostitvijo potrditi vsako serijo.
Že majhne spremembe v formuli, proizvodnem mestu ali kritičnem procesu lahko sprožijo nova stabilizacijska dela in posodobitve predpisov. Operativne ekipe se morajo zato dogovoriti o korakih za nadzor sprememb, ki vključujejo regulativne, kakovostne in dobavne podatke, preden spremenijo karkoli, kar bi lahko vplivalo na kakovost ali označevanje IMP.
Zahteve za pakiranje in označevanje kliničnih preskušanj
Zahteve glede embalaže in označevanja v kliničnih preskušanjih so ključni del pravil IMP. Embalaža mora zaščititi izdelek, ga ohranjati stabilen in podpirati pravilno uporabo. Etikete morajo vsebovati določene informacije, kot so izdelek ali koda, koda preskušanja, številka serije, rok uporabnosti, pogoji shranjevanja in izjavo, da je zdravilo namenjeno uporabi v kliničnih preskušanjih. Slepa preskušanja potrebujejo embalažo, ki skriva, katero zdravljenje udeleženec prejema, in podpira randomizacijo ter razkritje v nujnih primerih.
Podjetja, ki pakirajo ali označujejo IMP, običajno potrebujejo proizvodno ali sorodno dovoljenje in morajo upoštevati načela GMP in GCP. To vključuje kvalificirane linije, preverjanje linij, usklajevanje etiket in nadzor odpadkov. Dobra zasnova in načrtovanje tukaj zmanjšujeta tveganje za napake pri pakiranju, napačne etikete ali odpis zalog po spremembah protokola.
Skladiščenje, pošiljanje in uničenje v skladu s predpisi o globalnih kliničnih preskušanjih
Skladiščenje in pošiljanje morata upoštevati pogoje, opredeljene v dokumentaciji vloge in na embalaži. To vključuje temperaturo, svetlobo in vlažnost, kjer je to potrebno. Številne regije pričakujejo usposobljene dostavne poti, spremljanje temperature in jasne evidence o vsaki pošiljki in vsakem prenosu med skladišči in lokacijami. Ta pričakovanja so del globalne skladnosti s kliničnimi preskušanji in so tesno povezana s kakovostjo in varnostjo.
Ob koncu preskušanja ali ko so pakiranja poškodovana ali jim je potekel rok uporabe, je treba IMP nadzorovano vrniti ali uničiti. Ekipe morajo uskladiti količine in voditi dokumentacijo, ki povezuje kode serij, lokacij in pacientov. Slabo usklajevanje je pogosta ugotovitev pri inšpekcijskih pregledih in lahko sproži vprašanja o sledljivosti in varnosti.
Pravila EU o označevanju v skladu s CTR za embalažo IMP
Uredba EU o kliničnem preskušanju vsebuje posebna pravila za označevanje zdravil v preskušanju. Poglavje X in Priloga VI sta glavna vira teh zahtev.
Ključni elementi iz poglavja X in Priloge VI
Priloga VI navaja, katere postavke morajo biti navedene na etiketah IMP. Sem spadajo koda preskušanja in identifikacijska številka protokola, ime ali koda izdelka, farmacevtska oblika in jakost, pot uporabe, kjer je to ustrezno, številka serije, datum izteka roka uporabnosti in včasih datum ponovnega testiranja, pogoji shranjevanja in jasna izjava, da je zdravilo namenjeno samo za klinično preskušanje. Etikete morajo podpirati tudi identifikacijo udeleženca in raziskovalčevega mesta, pogosto s kodiranimi informacijami, da se zaščitijo osebni podatki.
Za posamezne vrste izdelkov ali preskušanj obstajajo določene prilagodljivosti, zato bi morali sponzorji vedno preveriti najnovejše smernice Evropske agencije za zdravila (EMA) in nacionalne smernice. Lokalne opombe lahko vplivajo na podrobnosti, kot so jezik, velikost pisave in postavitev.
Datum izteka roka uporabnosti, ponovno označevanje in nadzor sprememb
Priloga VI omogoča nekaj prožnosti pri posodobitvah ob izteku roka uporabnosti, ko so na voljo novi podatki o stabilnosti. V nekaterih primerih se lahko centralne evidence uporabljajo brez popolnega ponovnega označevanja, če so izpolnjeni določeni pogoji. Vendar pa mora vsako ponovno označevanje ali nalepljanje slediti strogemu nadzoru sprememb. To vključuje načrtovanje, odobritve, preverjanje proizvodne linije, posodobljeno dokumentacijo in preverjanje novih etiket na embalaži.
Spremembe protokola, ki spreminjajo odmerjanje ali rok uporabnosti, lahko močno vplivajo na delovanje. Sponzor bo morda moral posodobiti regulativne dokumente, izdelati nove etikete, prepakirati prizadete zaloge, poslati posodobljena pakiranja v številne države in preusposobiti osebje na lokaciji za nova navodila. Zgodnja ocena vpliva s strokovnjaki za pakiranje, stabilnost in oskrbo pomaga zmanjšati količino odpadkov in se izogniti zamudam.
Kako specializirani partnerji za embalažo podpirajo skladne preizkuse
Mnogi sponzorji se za delo s kompleksnimi zasnovami in strogimi pravili odločijo za sodelovanje s specializiranimi partnerji za klinično embalažo. Ti partnerji delujejo v skladu z dobro proizvodno prakso (GMP), upoštevajo načela GCP, ki veljajo za njihovo delo, in se držijo protokola ter etičnih odločitev, ki jih določi sponzor.
Sodelovanje s partnerji za klinično embalažo, ki so skladni z dobro proizvodno prakso (GMP)
Specializirani partnerji za pakiranje poskrbijo za načrtovanje formata, izbiro komponent, nastavitev linije in dokumentacijo serije v okviru odobrenega okvira za vsako študijo. Pripravijo delovna navodila na podlagi protokola, načrta randomizacije in pravil označevanja posamezne regije. Njihovi zapisi postanejo del dokumentacijske sledi GMP in GCP, ki jo pregledujejo inšpektorji.
Delujemo v tem reguliranem okolju in se osredotočamo na rešitve, osredotočene na pacienta in skladne z zahtevami, za kompleksna in visokokakovostna zdravljenja. Za bralce, ki želijo videti, kako takšna podpora izgleda v praksi, je lahko koristno prebrati o praktični podpori embalaže za klinična preskušanja ter o tem, kako se odločitve za načrtovanje in proizvodnjo ujemajo z dobro klinično prakso in regulativnimi pričakovanji.
Prevajanje pravil v zasnovo kompleta in oznake
Spreminjanje pravil v zasnovo kompletov se začne s protokolom in urnikom obiskov. Inženirji embalaže upoštevajo sheme odmerjanja, korake titracije, randomizacijo in temperaturne potrebe. Upoštevati morajo tudi, katera pakiranja gredo v katero državo in kakšna lokalna vsebina etikete je potrebna. Etikete morajo vsebovati vse obvezne elemente in biti hkrati berljive in jasne za paciente in osebje na lokaciji.
Orodja, kot so nalepke v knjižicah in denarnicah, lahko pomagajo pri namestitvi številnih jezikov in navodil na majhno površino. Pri našem delu pogosto pomagamo ekipam izbrati strukture, ki zmanjšujejo napake pri rokovanju, podpirajo upoštevanje navodil in omogočajo učinkovito ponovno označevanje, če se podatki o stabilnosti pozneje spremenijo.
Izzivi embalaže, zasnova, osredotočena na pacienta, in upoštevanje navodil
Globalne študije ustvarjajo dodatno delo za ekipe za pakiranje. Dobra zasnova podpira tako regulacijo kliničnih preskušanj kot tudi vsakodnevno uporabo s strani pacientov, negovalcev in osebja na lokaciji, tako da so napake pri zdravilih in odstopanja od protokola manj verjetna.
Večjezične etikete, slepi kompleti in spreminjajoči se rok uporabnosti
Večdržavna preskušanja pogosto zahtevajo večjezične etikete in knjižice. Besedilo mora upoštevati lokalna pravila besedila in biti še vedno jasno in preprosto. Slepi kompleti ustvarjajo dodatne naloge, na primer upravljanje randomizacijskih kod, vzdrževanje zaslepljenosti v lekarni na lokaciji in načrtovanje varnih postopkov za razkritje zaslepljenosti v nujnih primerih. Vse to mora biti v skladu z regulativnimi pravili in standardnimi operativnimi postopki (SOP).
Ko se rok uporabnosti spremeni, morajo oskrbovalne ekipe vedeti, katera pakiranja na katerih lokacijah imajo kateri datum poteka veljavnosti. Nato se odločijo, ali bodo zaloge ponovno označile ali zamenjale. Slab nadzor na tem področju lahko privede do zastarelih pakiranj na lokacijah ali prenagljenih ukrepov, ki povečajo tveganje. Močni sistemi načrtovanja in sledenja zmanjšujejo ta tveganja in podpirajo inšpekcijske preglede.
Varno pred otroki, enostavno za uporabo in jasna navodila
Zasnova, osredotočena na pacienta, je tesno povezana s cilji dobre klinične prakse (GCP), saj podpira varno in dosledno uporabo. Paketi lahko potrebujejo varnostne funkcije za otroke, ki ščitijo majhne otroke pred dostopom, vendar morajo biti tudi dovolj enostavni za odpiranje, da jih lahko odprejo tudi starejši odrasli ali ljudje z omejeno močjo rok. Jasna navodila za odmerjanje, koledarji ali opomniki za obiske na ali v pakiranju lahko podpirajo upoštevanje protokola.
Uporabnostno testiranje z ljudmi, ki so podobni načrtovani skupini udeležencev, lahko razkrije težave pred začetkom preskušanja. To lahko privede do sprememb zasnove, ki zmanjšajo tveganje za izpuščene odmerke, dvojno odmerjanje ali napake pri kompleksnih režimih zdravljenja.
Primer pacientu prijazne in trajnostne embalaže
V enem projektu je zasnova embalaže v obliki zloženke pacientom pomagala slediti kompleksnemu vzorcu odmerjanja in zmanjšala porabo materiala v primerjavi s starejšo zasnovo. Funkcije, kot so jasna postavitev, očitna mesta odpiranja in navodila po korakih, so podpirale pravilno uporabo in lažje rokovanje na lokaciji. Bralci si lahko ogledajo resničen primer embalaže, osredotočene na pacienta in skladne z navodili, kjer sta bili uporabnost in trajnost upoštevani v okviru močnega okvira kakovosti.
Premični cilji v regulaciji kliničnih preskušanj
Regulativni okviri niso statični. Pojavljajo se nove smernice, obstoječe se posodabljajo, novi modeli, kot so decentralizirana preskušanja, pa prinašajo nova vprašanja.
ICH GCP E6 R3 in kakovost na podlagi tveganja
Načrtovani ICH GCP E6 R3 daje večji poudarek upravljanju kakovosti na podlagi tveganja. To pomeni, da bi morale biti študije zasnovane tako, da se glavna tveganja za udeležence in podatke prepoznajo zgodaj in sorazmerno upravljajo. Pričakuje se večja uporaba centralnega spremljanja, analize podatkov in mejnih vrednosti tolerance kakovosti, da lahko ekipe prej odkrijejo in odpravijo težave.
Sponzorji se lahko pripravijo tako, da pregledajo osnutke besedil, jih primerjajo s svojimi trenutnimi standardnimi operativnimi postopki (SOP) in načrtujejo posodobitve pristopov spremljanja, nadzora prodajalcev in usposabljanja. Zgodnja prilagoditev pogosto zmanjša stres, ko začnejo veljati nove različice.
Decentralizirana preskušanja, e-privolitev in digitalna orodja
Decentralizirana in hibridna preskušanja nekatere obiske ali zbiranje podatkov preusmerjajo stran od tradicionalnih lokacij. Primeri vključujejo oskrbo na domu, neposredno pošiljanje IMP pacientu, pregled podatkov na daljavo in rešitve eConsent. Ti modeli lahko izboljšajo dostop in udobje, vendar hkrati sprožajo vprašanja o nadzoru, pretoku podatkov, zasebnosti podatkov in nadzoru IMP.
Študijske skupine bi morale določiti, katere dejavnosti preskušanja bodo potekale na daljavo, nato pa preveriti najnovejša navodila EMA, FDA, MHRA in ustreznih lokalnih organov. Sodelovati bi morale s strokovnjaki za IT, varstvo podatkov in oskrbo, da tehnična orodja in procesi ostanejo v okviru regulativnih in varnostnih pričakovanj.
Lokalne zahteve države in kdaj poiskati nasvet
Poleg globalnih in regionalnih okvirov lahko vsaka država doda posebna pravila. Ta lahko zajemajo etične postopke, zakone o bioetiki, radioterapijo ali gensko terapijo, uvozna in izvozna dovoljenja ali dodatne korake poročanja o varnosti. Nekatere države imajo tudi fiksne predloge za informativne liste za paciente ali besedilo na etiketah. Zaradi tega bi morali sponzorji pri načrtovanju večdržavnega preskušanja vzpostaviti zgodnji stik z lokalnimi podružnicami ali izkušenimi kliničnimi raziskovalnimi organizacijami.
Kompleksne študije, kot so prve pri preskušanjih na ljudeh ali genski terapiji, pogosto zahtevajo pravno ali specialistično regulativno svetovanje. To pomaga preprečiti presenečenja pri etičnem pregledu ali pregledu s strani pristojnih organov in zmanjša tveganje za zamude ali večje spremembe pozneje v študiji.
Spreminjanje pravil v kontrolne sezname za ekipe za pakiranje in dobavo
Za inženirje embalaže in načrtovalce oskrbe se lahko predpisi zdijo zapleteni. Kontrolni seznami in jasne specifikacije ta pravila spremenijo v vsakodnevna orodja, ki jim lahko ekipe sledijo in jih sčasoma izboljšujejo.
Od protokola do specifikacije embalaže
Za ekipe za pakiranje in dobavo je protokol glavni izhodiščni dokument. Pojasnjuje veje, urnike odmerjanja, obdobja obiskov, pogoje shranjevanja in katere podatke je treba zbrati. Na podlagi tega lahko ekipe oblikujejo koncepte pakiranja, sezname kompletov in sezname materialov. Upoštevati morajo tudi, katere države se bodo pridružile in katere zahteve glede pakiranja in označevanja kliničnih preskušanj veljajo v posamezni regiji.
Močna specifikacija embalaže povezuje vsak korak protokola s konkretnim pakiranjem, etiketo ali navodilom. Vključuje dimenzije, komponente, besedilo na škatli, postavitev knjižice in potrebe po kodiranju. Ta specifikacija nato vodi orodja, nastavitev linije, kvalifikacijo in rutinsko proizvodnjo. Več o tem, kako pristopamo k načrtovanju in razvoju embalaže v skladu s strogimi regulativnimi pričakovanji in kako to podpira varna in učinkovita preskušanja, lahko izveste tukaj.
Kontrolni seznami za označevanje, shranjevanje in pošiljanje
Preprosti kontrolni seznami pomagajo zagotoviti, da je vsakodnevno delo skladno s predpisi. Kontrolni seznam za označevanje lahko vključuje obvezno besedilo po regijah, preverjanje jezika in prevodov, kode za zaslepitev in randomizacijo, velikost in kontrast pisave ter prostor za posodobitve o poteku roka uporabnosti. Kontrolni seznam za shranjevanje lahko zajema zahteve glede temperature in svetlobe, nadzorne naprave, pravila alarmiranja in rezervne načrte v primeru izpadov električne energije ali okvar opreme.
Kontrolni seznami za pošiljanje lahko vključujejo kvalifikacijo embalaže, izbiro kurirja, carinsko dokumentacijo, uvozna dovoljenja, potrebe po sledenju in spremljanje temperature med prevozom. Ti seznami bi morali biti povezani s standardnimi operativnimi postopki (SOP), ki opisujejo, kaj storiti, če gre kaj narobe, na primer zaradi temperaturnega odstopanja ali zamude pošiljke.
Načrti za vrnitev, spravo in uničenje
Ravnanje z izdelki iz konca življenjske dobe je področje, kjer inšpektorji pogosto odkrijejo slabosti. Pred začetkom preskušanja se morajo ekipe za dobavo in kakovost dogovoriti o tem, kako bodo lokacije vračale neuporabljen ali delno rabljen IMP, kako bodo centralna skladišča štela in usklajevala količine ter kako bo urejeno in dokumentirano uničenje. Načrti morajo zajemati materiale s slepo in odprto etiketo, poškodovane embalaže in zaloge s pretečenim rokom uporabe.
Jasna navodila, obrazci in sistemski poteki dela pomagajo lokacijam razumeti, kaj storiti, in olajšajo kasnejši prikaz popolne sledljivosti. Dobro načrtovanje lahko podpira tudi trajnost v farmacevtski dobavni verigi z zmanjšanjem odpadkov in izogibanjem nepotrebnim pošiljkam, hkrati pa še vedno izpolnjuje regulativna pričakovanja.
Obvladovanje kompleksnosti z jasnimi procesi in pravimi partnerji
Regulativa kliničnih preskušanj se dotika številnih skupin znotraj podjetja. Dobra koordinacija in ustrezna podpora olajšata dosledno delo, pripravljeno na inšpekcijske preglede.
Vzpostavljanje notranje usklajenosti med funkcijami
Nihče sam ne more imeti vsega znanja o kliničnih pravilih, dobavi in načrtovanju protokolov. Klinične, regulativne, kakovostne, farmakovigilančne, pakirne in logistične ekipe prispevajo del slike. Redni medfunkcijski sestanki za pregled protokolov, ocen tveganj, načrtov IMP in konceptov označevanja pomagajo ohranjati usklajenost med vsemi. Skupna orodja, kot so centralni dnevniki tveganj ali sledilniki odločitev, olajšajo pojasnjevanje odločitev med inšpekcijskimi pregledi.
V naših projektih vidimo, da zgodnji stik med kliničnimi operacijami in tehničnimi ekipami pogosto preprečuje pozne spremembe zasnove, drago prepakiranje ali odstopanja od protokola, povezana z nejasnimi navodili na pakiranjih.
Kdaj zaprositi za strokovno pomoč pri pakiranju
Strokovni prispevki so lahko koristni, kadar so zasnove kompleksne, kadar obstaja veliko jezikov, visoka stabilnost, pogoste spremembe protokolov ali stroga regionalna pravila. Strokovnjaki za embalažo delajo na točki, kjer se srečujejo predpisi, človeški dejavniki in tehnične omejitve. Predlagajo lahko zasnove, ki podpirajo dobro upoštevanje predpisov, omogočajo prihodnje ponovno označevanje in še vedno učinkovito delujejo na razpoložljivih linijah.
Podpora je še posebej uporabna pri prehodu iz zgodnje faze, pakiranja majhnih serij, v večje študije 3. faze ali študije komercialnega obsega ali pri dodajanju novih držav z drugačnimi pravili označevanja v tekoče preskušanje.
Naslednji koraki, če se morate pogovoriti o določenem preskušanju
Regulacija kliničnih preskušanj je zahtevna, vendar jo je mogoče obvladovati z jasnimi postopki, dobro dokumentacijo in usposobljenimi ekipami, ki razumejo svoje vloge. Pakiranje, osredotočeno na pacienta, in tesno sodelovanje med kliničnimi, regulativnimi, nadzornimi in dobaviteljskimi kolegi pomagata ohranjati varnost udeležencev in zanesljivost študij. Če se soočate s podrobnimi vprašanji o tem, kako ta pravila vplivajo na določeno študijo ali IMP, se lahko o svojih specifičnih vprašanjih glede kliničnega pakiranja pogovorite z izkušenimi strokovnjaki in raziščete ustrezne možnosti za vašo situacijo.
Pogosta vprašanja o predpisih, označevanju IMP in inšpekcijskih pregledih
Kakšna je razlika med ICH GCP in Uredbo EU o kliničnih preskušanjih 536/2014?
ICH GCP je globalna smernica, ki določa etična in kakovostna načela za preskušanja in je del številnih regionalnih pravil. Uredba EU o kliničnih preskušanjih 536/2014 je zavezujoča zakonodaja EU, ki pojasnjuje, kako uporabljati ta načela v EU in EGP, s konkretnimi pravili o predložitvah, ocenah, poročanju o varnosti, preglednosti in označevanju zdravil v preskušanju.
Kaj mora biti navedeno na oznaki IMP v kliničnem preskušanju EU?
V skladu s Prilogo VI k CTR mora nalepka IMP običajno vsebovati vsaj kodo preskušanja in identifikacijsko številko protokola, ime ali kodo izdelka, farmacevtsko obliko in jakost, pot uporabe, kjer je potrebno, številko serije, rok uporabnosti ali rok uporabe, pogoje shranjevanja, jasno izjavo za uporabo samo v kliničnih preskušanjih in kode, ki lahko povežejo pakiranje s preiskovancem in mestom, hkrati pa ohranijo zaščito osebnih podatkov.
Kako FDA 21 CFR 312 vpliva na odgovornosti sponzorja?
V dokumentu FDA 21 CFR 312 je pojasnjeno, kdaj je potrebno IND (Individualno poročilo o kliničnih preskušanjih) in katere informacije je treba predložiti pred začetkom preskušanja v ZDA. Določa tudi pravila za tekoče odgovornosti sponzorjev, kot so poročanje o varnosti, letne posodobitve ter nadzor nad raziskovalci in odbori za nadzor zdravil (IRB), da se zagotovi varnost udeležencev in zanesljivost podatkov.
Kaj se zgodi med pregledom GCP embalaže in dobave kliničnih preskušanj?
Inšpektorji pregledujejo evidence o proizvodnji in pakiranju IMP, sproščanje serij in certificiranje usposobljenih oseb, kjer je to ustrezno, dnevnike distribucije in temperature ter evidence o vračilih in uničenju. Preverjajo, ali se pakiranja in etikete ujemajo z odobrenimi različicami, ali je usklajevanje popolno in ali obstaja popolna sledljivost od protokola in randomizacije prek serije in lokacije do kod pacientov.
Zahtevajte brezplačen vzorec zdaj!
